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肌肉衰減綜合癥臨床試驗指導(dǎo)原則(征求意見稿)

2018-01-26

  使用原則
  本指導(dǎo)原則適用于60歲以上肌肉衰減綜合癥(Sarcopenia)患者特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗。
  本指導(dǎo)原則主要包括臨床試驗的試驗?zāi)康?、受試者選擇、退出、剔除和中止標(biāo)準(zhǔn)、試驗樣品要求、試驗方案設(shè)計、觀察指標(biāo)、結(jié)果判定、數(shù)據(jù)統(tǒng)計與管理等,為肌肉衰減綜合癥全營養(yǎng)配方食品的臨床試驗設(shè)計、實施、評價提供指導(dǎo)。
  本指導(dǎo)原則是肌肉衰減綜合癥全營養(yǎng)配方食品臨床試驗研究時需要考慮的一般性原則,供各方參考。除《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊管理辦法》《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(試行)》等相關(guān)法規(guī)文件中所規(guī)定的,不要求申請人必須強制執(zhí)行。如果申請人根據(jù)所申請注冊肌肉衰減綜合癥全營養(yǎng)配方食品的產(chǎn)品配方、營養(yǎng)特點、特殊臨床效果和前期研究基礎(chǔ),提出超出本指導(dǎo)原則的研究設(shè)計,并且能夠有充分的科學(xué)依據(jù)說明其科學(xué)性和合理性,同樣可以進(jìn)行臨床試驗研究并獲得認(rèn)可。
  一、試驗?zāi)康?/strong>
  肌肉衰減綜合癥全營養(yǎng)配方食品是為滿足肌肉衰減綜合癥患者對營養(yǎng)素或膳食的特殊需要,專門加工配制而成的食品。產(chǎn)品配方特點是在全營養(yǎng)配方食品基礎(chǔ)上,依據(jù)肌肉衰減綜合癥病理生理特點,對部分營養(yǎng)素進(jìn)行了適當(dāng)調(diào)整,可以作為單一營養(yǎng)來源滿足肌肉衰減綜合癥患者的營養(yǎng)需求。試驗?zāi)康闹饕牵?/div>
  (一)安全性研究
  評價產(chǎn)品使用過程中的安全性。重點分析由試驗樣品本身可能造成的不良反應(yīng),以及產(chǎn)品相關(guān)和(或)可能相關(guān)的其他不良事件或嚴(yán)重不良事件。
  (二)營養(yǎng)充足性研究
  驗證產(chǎn)品是否能為肌肉衰減綜合癥患者提供合理、有效的營養(yǎng)素,維持良好的營養(yǎng)代謝狀況或生活質(zhì)量,維持人體所需各種營養(yǎng)成分的平衡。重點觀察試驗產(chǎn)品對患者人體測量指標(biāo)及血液學(xué)營養(yǎng)指標(biāo)的維持或改善。
 ?。ㄈ┨厥忉t(yī)學(xué)用途臨床效果研究
  證實產(chǎn)品能滿足肌肉衰減綜合癥患者對營養(yǎng)素的特殊需求,有利于肌肉質(zhì)量、肌肉力量和(或)肌肉功能相關(guān)指標(biāo)的維持或改善。
  二、受試者選擇
 ?。ㄒ唬┤脒x標(biāo)準(zhǔn)
  1.年齡大于等于60歲,男女及民族不限;
  2.符合亞洲肌肉衰減綜合癥工作組(AWGS)對肌減癥的診斷標(biāo)準(zhǔn),具有醫(yī)學(xué)營養(yǎng)需求的患者;
  3.可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)者;
  4.自愿同意并簽署知情同意書者。
 ?。ǘ┡懦龢?biāo)準(zhǔn)
  符合下列任何情形,均排除進(jìn)入試驗。
  1.不能耐受腸內(nèi)營養(yǎng)者;
  2.有嚴(yán)重影響試驗用品消化吸收疾病的患者;
  3.有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙,嚴(yán)重神經(jīng)精神疾病、腫瘤患者正在接受放化療及水腫患者等;
  4.下肢關(guān)節(jié)患病或功能障礙影響?yīng)毩⑿凶叩幕颊撸?/div>
  5.身體內(nèi)植入影響相關(guān)檢查的金屬或電子設(shè)備的患者;
  6.正在使用其他可能影響試驗效果營養(yǎng)制劑的患者;
  7.正在使用可能影響試驗效果藥物(如激素、抗腫瘤藥物、鎮(zhèn)靜或其他肌肉松弛劑等)的患者;
  8.研究者認(rèn)為其他不適合參加本研究的患者;
  9.未簽署知情同意書者。
  三、退出、剔除和中止標(biāo)準(zhǔn)
  (一)退出標(biāo)準(zhǔn)
  1.發(fā)生試驗前事件或不良事件(AE);
  2.失訪;
  3.不愿繼續(xù)參加試驗者;
  4.研究者認(rèn)為受試者未能從研究中獲益;以及繼續(xù)參加研究將導(dǎo)致受試者面臨不可接受的風(fēng)險;
  5.其他需要退出的情形。
  (二)剔除標(biāo)準(zhǔn)
  1.未按納入標(biāo)準(zhǔn)入組者;
  2.嚴(yán)重違背研究方案者。
  (三)中止標(biāo)準(zhǔn)
  1.試驗過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件;
  2.試驗中發(fā)現(xiàn)試驗方案有重大失誤,難以評價研究效果;
  3.試驗中設(shè)計好的方案,在實施中發(fā)生了重大偏差,再繼續(xù)下去,難以評價研究效果;
  4.試驗中研究者發(fā)現(xiàn)效果太差,甚至無效,不具有臨床價值;
  5.申辦者要求中止(如經(jīng)費原因、管理原因等);
  6.其他需要中止的情形。
  四、試驗樣品要求
 ?。ㄒ唬┰囼炗脴悠罚簲M申請注冊的肌肉衰減綜合癥全營養(yǎng)配方食品。
 ?。ǘφ諛悠罚阂勋@批準(zhǔn)注冊的肌肉衰減綜合癥全營養(yǎng)配方食品,或已獲批準(zhǔn)注冊的普通全營養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑。
  五、試驗方案設(shè)計
  (一)試驗方法
  應(yīng)當(dāng)采用隨機對照試驗,并采用盲法進(jìn)行試驗。如采用其他試驗設(shè)計,需提供無法實施隨機對照試驗的原因、試驗的科學(xué)程度和研究控制條件等依據(jù)。依據(jù)對照樣品的選擇,采用優(yōu)效或非劣性檢驗。
 ?。ǘ┰囼灧纸M
  按照隨機分組原則將試驗對象分配入試驗組與對照組。試驗組和對照組有效例數(shù)原則上不少于100例,且脫失率不高于20%。具體病例數(shù)應(yīng)根據(jù)臨床研究的主要研究終點選擇合適的統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行估算,滿足統(tǒng)計學(xué)要求。
 ?。ㄈ┰囼炛芷?/div>
  試驗時間不少于12周。
 ?。ㄋ模z入量和攝入途徑
  試驗組使用擬注冊的特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品肌肉衰減綜合癥全營養(yǎng)配方(簡稱FSMP-S);對照組:使用普通全營養(yǎng)配方或已注冊的肌肉衰減綜合癥全營養(yǎng)配方(簡稱FSMP-C)。兩組推薦口服劑量:每日不低于400kcal能量,剩余能量應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)(醫(yī))師指導(dǎo)下攝入,總能量按照25~35kcal/kg.d給予。
  試驗組與對照組從試驗開始前至試驗結(jié)束,每隔4周進(jìn)行飲食攝入、運動(參照2010年中國居民營養(yǎng)與健康狀況監(jiān)測調(diào)查問卷)及藥物使用情況記錄。研究期間,兩組能量及營養(yǎng)素攝入量、活動水平及用藥情況應(yīng)具有可比性。
  六、觀察指標(biāo)
 ?。ㄒ唬┌踩灾笜?biāo)
  1.胃腸道發(fā)生腹脹、腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐、便秘等癥狀;
  2.基本生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖、血脂、心電圖等生化指標(biāo)等;
  3.發(fā)生其他與產(chǎn)品相關(guān)或可能相關(guān)的不良事件或嚴(yán)重不良事件的次數(shù)。
 ?。ǘI養(yǎng)充足性指標(biāo)
  試驗前后體重、體質(zhì)指數(shù)、血清內(nèi)臟蛋白、血紅蛋白、上臂圍、大或小腿圍等指標(biāo),以及其他國際公認(rèn)的營養(yǎng)學(xué)評價指標(biāo)。
  (三)特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果指標(biāo)
  1.肌質(zhì)量或功能相關(guān)指標(biāo)(包括但不限于一下任何一項):
 ?。?)骨骼肌質(zhì)量指標(biāo):DXA/CT/MRI對固定點或全身肌肉量或骨骼肌的評估及ASMI;
  (2)骨骼肌力量指標(biāo):握力;
 ?。?)骨骼肌功能指標(biāo):步速、SPPB。
  2.生活質(zhì)量;
  3.依從性。
  可采用國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)對患者生活質(zhì)量和依從性進(jìn)行評價。
  上述安全性指標(biāo)、營養(yǎng)充足性指標(biāo)及特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果指標(biāo)從試驗開始至試驗結(jié)束,每隔4周監(jiān)測一次。
  七、結(jié)果判斷
  如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊全營養(yǎng)配方食品對照,當(dāng)試驗產(chǎn)品滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于全營養(yǎng)配方食品,且營養(yǎng)充足性或特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果至少有一項指標(biāo)優(yōu)于全營養(yǎng)配方食品時,考慮此產(chǎn)品可作為肌肉衰減綜合癥全營養(yǎng)配方食品。
  如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊的肌肉衰減綜合癥全營養(yǎng)配方食品或腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對照,當(dāng)試驗用樣品滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于對照樣品時,考慮此產(chǎn)品可作為肌肉衰減綜合癥全營養(yǎng)配方食品。
  (一)安全性判定
  滿足以下所有條件可判定安全:胃腸道反應(yīng)、與產(chǎn)品相關(guān)或可能相關(guān)的不良事件或嚴(yán)重不良事件、生命體征、肝腎功能、血糖血脂、血常規(guī)及尿常規(guī)等指標(biāo)不劣于對照組。
 ?。ǘI養(yǎng)充足性判定
  試驗組和對照組相比,當(dāng)試驗前后體重、體質(zhì)指數(shù)、血漿白蛋白、前白蛋白、血紅蛋白、上臂圍、大或小腿圍水平維持或改善提升程度均不劣于對照組時,判定營養(yǎng)充足性不劣于對照組;當(dāng)以上指標(biāo)中至少有一項改善程度優(yōu)于對照組而其他指標(biāo)不劣于對照組時判定營養(yǎng)充足性優(yōu)于對照組。
 ?。ㄈ┨厥忉t(yī)學(xué)用途臨床效果判定
  特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定主要考慮以下指標(biāo):
  1.骨骼肌質(zhì)量指標(biāo);
  2.骨骼肌力量指標(biāo);
  3.骨骼肌功能指標(biāo);
  4.生活質(zhì)量;
  5.依從性。
  判定原則如下:當(dāng)上述1、2、3、4、5五個指標(biāo)均不劣于對照組,則判定臨床效果不劣于對照組;當(dāng)1、2、3至少有一項優(yōu)于對照組而其他指標(biāo)不劣于對照組時,判定臨床效果優(yōu)于對照組。
  八、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析
  按照《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。
  九、有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)及術(shù)語
 ?。ㄒ唬﹣喼藜∪馑p綜合癥工作組(AWGS)肌減癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(以下三項條件滿足條件1,同時滿足條件2或條件3中的任意一條):
  條件1:骨骼肌質(zhì)量減少(BIA:男性ASMI<7.0kg/m²,女性ASMI<5.7kg/m²,或DXA:男性ASMI<7.0kg/m²,女性ASMI<5.4kg/m²);
  條件2:骨骼肌力量下降(手握力:男性<26kg;女性<18kg);
  條件3:身體活動能力下降(步速<0.8m/s)。
 ?。ǘ┬g(shù)語
  1.BMI:體質(zhì)指數(shù)(kg/m2)=體重(kg)/身高(m)2;
  2.ASMI:四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)=四肢骨骼肌質(zhì)量(kg)/身高(m2);
  3.SPPB:簡易體能狀況量表。