使用原則
本指導(dǎo)原則適用于10歲以上特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品臨床試驗。
本指導(dǎo)原則主要包括臨床試驗的試驗?zāi)康?、受試者選擇、退出和中止標(biāo)準(zhǔn)、試驗樣品要求、試驗方案設(shè)計、觀察指標(biāo)、結(jié)果判定、數(shù)據(jù)統(tǒng)計與管理等，為特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品的臨床試驗設(shè)計、實施、評價提供指導(dǎo)。
本指導(dǎo)原則是特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品臨床試驗研究時需要考慮的一般性原則，供各方參考，不要求申請人強制執(zhí)行。如果申請人根據(jù)所申請注冊特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品的產(chǎn)品配方、營養(yǎng)特點、特殊醫(yī)學(xué)臨床效果和前期研究基礎(chǔ)，提出超出本指導(dǎo)原則的試驗設(shè)計，并且能有充分的科學(xué)依據(jù)說明其科學(xué)性和合理性，同樣可進行臨床試驗研究并獲得認(rèn)可。
一、試驗?zāi)康?/strong>
特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品是為滿足腫瘤患者對營養(yǎng)素或膳食的特殊需要，專門加工配制而成的食品。產(chǎn)品配方特點是在相應(yīng)年齡段全營養(yǎng)配方食品基礎(chǔ)上，依據(jù)腫瘤患者高分解代謝特點及腫瘤細(xì)胞的瓦博格效應(yīng)（Warburg效應(yīng)），適當(dāng)提高脂肪、蛋白質(zhì)供能比，適當(dāng)降低碳水化合物供能比，可以作為單一營養(yǎng)來源滿足腫瘤患者的營養(yǎng)需求。試驗?zāi)康闹饕牵?br /> （一）安全性研究
識別樣品使用過程中由樣品本身和（或）與樣品可能相關(guān)的的不良事件和（或）不良反應(yīng)。
（二）營養(yǎng)充足性研究
驗證樣品能否為腫瘤患者提供合理的營養(yǎng)素，維持或改善腫瘤患者的營養(yǎng)狀況。臨床研究重點觀察試驗產(chǎn)品對患者體重、血液學(xué)營養(yǎng)指標(biāo)及營養(yǎng)評估量表評分的維持或改善。
（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果研究
驗證樣品有利于滿足腫瘤患者對營養(yǎng)素的特殊需求，提高患者抗腫瘤治療耐受性、提高生活質(zhì)量、改善生存等。
二、受試者選擇
（一）納入標(biāo)準(zhǔn)
特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤患者全營養(yǎng)配方食品對不同類型、不同分期腫瘤患者的作用不同，應(yīng)根據(jù)臨床研究目的選擇合適的受試人群，建議選擇營養(yǎng)不良發(fā)生率較高的腫瘤類型，如胰腺癌、胃癌、頭頸部腫瘤、食管癌、結(jié)直腸癌、肺癌等。建議受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)包括：
1.年齡10歲以上，80歲以下，性別不限；
2.經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷確診為腫瘤的患者，符合試驗用樣品設(shè)定的適用人群范圍；
3.根據(jù)研究者判斷，需進行營養(yǎng)治療的患者；
4.可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)者；
5.自愿同意并簽署知情同意書者。
（二）排除標(biāo)準(zhǔn)
有下列任何情形之一者，均排除進入試驗：
1.有嚴(yán)重影響試驗用品消化吸收的疾??；
2.正在使用其它可能影響試驗效果的營養(yǎng)制劑；
3.妊娠期、哺乳期女性患者或有生育能力女性的基線妊娠試驗檢測陽性患者；
4.對樣品成分過敏；
5.研究者認(rèn)為不適于參加本研究；
6.篩選前4周內(nèi)參與其他干預(yù)性臨床試驗（含藥品、營養(yǎng)制劑、醫(yī)療器械等）。
三、退出和中止標(biāo)準(zhǔn)
（一）退出標(biāo)準(zhǔn)
1.受試者要求退出；
2.研究終止；
3.研究者認(rèn)為受試者繼續(xù)參加研究將面臨不可接受的風(fēng)險；
4.其他需要退出的情形。
（二）中止標(biāo)準(zhǔn)
若遇到以下情況時，應(yīng)考慮提前中止試驗或考慮試驗方案的調(diào)整：
1.試驗過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，經(jīng)倫理委員會認(rèn)定需要中止；
2.試驗中發(fā)現(xiàn)試驗方案有重大缺陷，難以評價研究效果；
3.試驗中研究者發(fā)現(xiàn)其效果不具有臨床價值；
4.申辦者要求中止；
5.其他需要中止的情形。
四、試驗樣品要求
（一）試驗用樣品：擬申請注冊的特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品。
（二）對照樣品：已獲批準(zhǔn)注冊的特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品、相應(yīng)類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑或全營養(yǎng)配方食品。
五、試驗方案設(shè)計
（一）試驗方法
應(yīng)當(dāng)采用隨機對照試驗，盲法優(yōu)先。如采用其他試驗設(shè)計，需提供無法實施隨機對照試驗的原因、試驗的科學(xué)程度和研究控制條件等依據(jù)。依據(jù)對照樣品的選擇，采取優(yōu)效或非劣效檢驗。
（二）試驗分組
按照隨機分組原則分配入試驗組與對照組。試驗組有效例數(shù)原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。樣本量應(yīng)根據(jù)臨床研究的主要研究終點選擇合適的統(tǒng)計學(xué)方法進行估算。
研究期間，試驗組和對照組的腫瘤類型、抗腫瘤治療方法及用藥情況應(yīng)具有可比性。
（三）試驗周期
試驗樣品作為單一營養(yǎng)來源的，試驗周期不少于7天；試驗樣品作為部分營養(yǎng)補充的，試驗周期不少于2周。
（四） 攝入量和攝入途徑
推薦成人患者總能量25~30 kcal（104.6~125.5kJ）/kg·d，可根據(jù)年齡、體質(zhì)指數(shù)、體力活動水平等適當(dāng)調(diào)整；兒童和青少年應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)師指導(dǎo)下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。
1.試驗樣品作為單一營養(yǎng)來源：每日總能量100%由試驗樣品提供。
2.試驗樣品作為部分營養(yǎng)補充：建議試驗樣品提供能量不低于300kcal（1255.2kJ）/d，剩余能量應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)師指導(dǎo)下攝入。在試驗過程中要求記錄膳食攝入量，保持可比性。
六、觀察指標(biāo)
（一）安全性指標(biāo)
1.基本生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、心電圖等。
2.采用管飼攝入途徑時，發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養(yǎng)管堵塞、營養(yǎng)管造口放置相關(guān)感染等）的例次;
3.發(fā)生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等癥狀的頻次及嚴(yán)重程度；
4.發(fā)生其他與試驗樣品相關(guān)和（或）可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應(yīng)的例次。
（二）營養(yǎng)充足性指標(biāo)
1.體重相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項：體重、體質(zhì)指數(shù)；
2.蛋白類指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項：血清白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、血紅蛋白等；
3.營養(yǎng)評估量表：包括但不限于患者主觀整體評估量表(patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)評分；
4.其他國內(nèi)外公認(rèn)的營養(yǎng)學(xué)評價指標(biāo)。
（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果指標(biāo)
1.肌肉質(zhì)量、力量或功能相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項：（1）肌肉質(zhì)量指標(biāo)：DXA/CT/MRI/BIA對固定點或全身肌肉量或骨骼肌的評估及去脂體重指數(shù)(fat free mass index，F(xiàn)FMI)；（2）肌肉力量指標(biāo)：握力；（3）肌肉功能指標(biāo)：步速、簡易體能狀況量表（short physical performance battery，SPPB）如6分鐘步行試驗、計時起坐步行試驗。
2.炎癥相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項：腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素6（interleukin-6，IL-6）、丙二醛(malondialdehyde，MDA)。
3.免疫相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項：淋巴細(xì)胞總數(shù)和亞型、中性粒細(xì)胞／淋巴細(xì)胞比值、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)、免疫球蛋白M (immunoglobulin M，IgM)。
4.代謝相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項：胰島素抵抗、血糖、血脂、血乳酸、游離脂肪酸、脂肪動員因子、蛋白水解誘導(dǎo)因子。
5.臨床結(jié)局指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項：抗腫瘤治療毒副反應(yīng)及耐受性、體力狀態(tài)評分、生活質(zhì)量。
上述五類指標(biāo)每類應(yīng)至少完成一項。
七、結(jié)果判定
如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊的特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對照，當(dāng)試驗用樣品滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于對照樣品時，考慮此產(chǎn)品可作為特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品。
試驗樣品如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊的全營養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對照，當(dāng)試驗用樣品滿足安全性、營養(yǎng)充足性均不劣于對照樣品，且特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果指標(biāo)優(yōu)于全營養(yǎng)配方食品時，考慮此產(chǎn)品可作為特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品。
（一）安全性判定
滿足以下所有條件可判定安全：基本生命體征、肝功能、腎功能、血糖、血脂、血常規(guī)、尿常規(guī)等；胃腸道反應(yīng)；導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥；與試驗樣品相關(guān)和（或）可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應(yīng)等均不劣于對照組。
（二）營養(yǎng)充足性判定
試驗組和對照組相比，當(dāng)試驗前后體重相關(guān)指標(biāo)（體重、體質(zhì)指數(shù)）、蛋白類指標(biāo)（血清白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、血紅蛋白等）及營養(yǎng)評估量表（PG-SGA評分等）三類全部指標(biāo)的水平維持或改善程度均不劣于對照組時，判定營養(yǎng)充足性不劣于對照組；當(dāng)以上多數(shù)指標(biāo)的改善程度優(yōu)于對照組時，判定營養(yǎng)充足性優(yōu)于對照組。
（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定
特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定主要考慮以下指標(biāo)：
1.肌肉質(zhì)量、力量或功能相關(guān)指標(biāo)；
2.炎癥相關(guān)指標(biāo)；
3.免疫相關(guān)指標(biāo)；
4.代謝相關(guān)指標(biāo)；
5.臨床結(jié)局指標(biāo)。
判定原則如下：上述指標(biāo)的多數(shù)（其中必須包括臨床結(jié)局指標(biāo)）不劣于對照組，則判定臨床效果不劣于對照組；上述指標(biāo)的多數(shù)（其中必須包括臨床結(jié)局指標(biāo)）優(yōu)于對照組，則判定臨床效果優(yōu)于對照組。
八、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析
參照《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》有關(guān)內(nèi)容執(zhí)行。