近日美國FDA在回復(fù)中國企業(yè)金達(dá)威提交的NDI申請時(shí)表示，由于藥物排除規(guī)定，NMN作為新藥，而不得作為膳食補(bǔ)充劑或者作為膳食補(bǔ)充劑進(jìn)行銷售。并且還收回了此前已經(jīng)批準(zhǔn)的NMN原料的NDI認(rèn)證。

　　種種舉動(dòng)引發(fā)了不少爭議，那么這種出爾反爾操作的背后究竟蘊(yùn)藏著什么原因？如果NMN被FDA視為新藥，那么對NMN市場、原料企業(yè)和下游終端企業(yè)又有哪些影響？NMN還能作為膳食補(bǔ)充劑在美國銷售嗎？接下來NMN將如何發(fā)展？

　　1、FDA為什么認(rèn)為NMN不能作為膳食補(bǔ)充劑？

　　FDA在回復(fù)金達(dá)威申請的文件中表示：

　　根據(jù)DSHEA的規(guī)定，如果一個(gè)成分已經(jīng)被授權(quán)作為新藥進(jìn)行研究，并進(jìn)行了大量臨床試驗(yàn)，而且此類成分的試驗(yàn)已經(jīng)公開，該成分就不得作為膳食補(bǔ)充劑，除非該成分在被授權(quán)作為新藥之前已經(jīng)作為膳食補(bǔ)充劑或者食品銷售。

　　簡單來說就是，一個(gè)成分如果先被作為藥物進(jìn)行臨床研究，它就應(yīng)該被歸類為藥物。但如果它最初是作為膳食補(bǔ)充劑銷售的成分，隨后可以開發(fā)為藥物，那么這兩種形式都可以在市場當(dāng)中共存。

　　FDA在審查了相關(guān)來源提供的信息以及自己的記錄之后，確定：NMN不能作為膳食補(bǔ)充劑銷售。因?yàn)镹MN是一個(gè)已經(jīng)進(jìn)行了大量臨床試驗(yàn)的成分，并且已經(jīng)公布了相關(guān)的研究結(jié)果。

　　這一事件其實(shí)早有苗頭。此前美國一家處于臨床階段的制藥公司Metro International Biotech 向FDA提出了這個(gè)問題，要求FDA認(rèn)真對待排除條款。

　　2、撤回已經(jīng)批準(zhǔn)的認(rèn)證

　　除了拒絕金達(dá)威NMN的NDI申請之外，F(xiàn)DA還收回了此前已經(jīng)批準(zhǔn)的NMN NDI認(rèn)證。

　　11月23日，唯一獲得NMN原料NDI認(rèn)證的企業(yè)尚科生物發(fā)布了情況說明，公司在11月4日收到了美國FDA發(fā)來的通知：收回之前對尚科生物審批通過的NMN NDI 1247新膳食原料認(rèn)證。

　　尚科生物強(qiáng)調(diào)，F(xiàn)DA收回認(rèn)證的原因是，F(xiàn)DA認(rèn)為某生物公司申請NMN作為新藥臨床研究在先，并非基于NMN原料的安全性問題，相反NMN的安全性沒有任何問題。

　　3、連鎖效應(yīng)：FDA監(jiān)管公平性和透明性遭質(zhì)疑

　　外媒認(rèn)為，此舉或?qū)⒓由钌攀逞a(bǔ)充劑行業(yè)對FDA的懷疑，認(rèn)為其正在想方設(shè)法利好制藥企業(yè)。其認(rèn)為，無論是NMN這類產(chǎn)品得到了科學(xué)證實(shí)，還是前面提到的DSHEA藥物排除條款，F(xiàn)DA對法律條文的解釋都非常狹隘。

　　前文所提到DSHEA的條款規(guī)定，導(dǎo)致了另外一種“市場競爭”：制藥企業(yè)根據(jù)正確日期提交新藥研究申請對未來市場的排他性有很大的影響力。

　　美國的律師事務(wù)所amin talati wasserman公司合伙人Ivan Wasserman表示，F(xiàn)DA的這一新舉動(dòng)使得NDI認(rèn)證變得更加復(fù)雜。因?yàn)镕DA在藥物排除性問題上采取了強(qiáng)硬的立場，這會(huì)對許多重要成分的相關(guān)企業(yè)產(chǎn)生嚴(yán)重影響。

　　“先是CBD然后是NAC，現(xiàn)在又是NMN，下一步會(huì)是什么？”IvanWasserma還談到：“FDA甚至都不能披露NMN IND獲得授權(quán)的日期，但卻依賴該日期援引排除條款，這引發(fā)了基本的公平性問題。

　　4、CRN回應(yīng)

　　美國膳食補(bǔ)充劑和功能性食品行業(yè)貿(mào)易協(xié)會(huì)責(zé)任營養(yǎng)委員會(huì)（CRN）也做出了回應(yīng)，表示對該決定失望。FDA以前并沒有反對在膳食補(bǔ)充劑中使用NMN，目前在美國也可以買到各種各樣的NMN產(chǎn)品。

　　CRN正在評(píng)估應(yīng)對方案，并聲明：膳食補(bǔ)充劑的許多創(chuàng)新來自于新成分的引入，F(xiàn)DA的這種行為表明了其對膳食補(bǔ)充劑公司創(chuàng)新以及受益消費(fèi)者的漠視。

　　從膳食補(bǔ)充劑到藥品，NMN經(jīng)歷了什么？

　　1、合法化半年，NMN就被否定

　　2013年，美國哈佛醫(yī)學(xué)院David Sinclair教授率先發(fā)現(xiàn)NAD+前體物質(zhì)“NMN”，后來多個(gè)科研機(jī)構(gòu)證實(shí)NMN在抗衰領(lǐng)域的潛力，包括美國休斯敦貝勒醫(yī)學(xué)院、日本應(yīng)慶大學(xué)、上海復(fù)旦大學(xué)等。

　　2014年，NMN就在日本市場開始銷售，當(dāng)時(shí)還是鮮為人知。過去幾年，隨著科學(xué)研究數(shù)據(jù)支撐和David Sinclair教授的廣泛宣傳，NMN市場熱度持續(xù)增加。

　　從2020年夏季到2022年春季，美國FDA共收到5份NMN申請NDI的通知，僅有一家企業(yè)通過。2022年5月，尚科生物NMN原料獲得美國FDA NDI身份認(rèn)證，能夠以合法的身份在美國市場銷售。

　　距離獲批僅半年時(shí)間！FDA在2022年11月回復(fù)另一家企業(yè)NDI通知中指出，NMN不能作為膳食補(bǔ)充劑在美國銷售。

　　2、NMN，制藥公司和補(bǔ)充劑行業(yè)之間的博弈

　　NMN藥品身份的博弈最早可追溯到2021年。

　　2021年12月1日，制藥公司MetroBiotech就給美國FDA寫信，大致內(nèi)容是公司獨(dú)立研發(fā)的MIB-626是一種“NMN衍生分子”，已經(jīng)被授權(quán)作為新型藥物進(jìn)入了臨床階段，希望FDA認(rèn)真對待聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法第201(ff)條的排除條款，下架作為膳食補(bǔ)充劑上市但卻沒申請新NDI的NMN產(chǎn)品，從而保護(hù)那些花費(fèi)時(shí)間和資源在開發(fā)藥品的公司權(quán)利。

MetroBiotech給FDA的公開信件

圖源：MetroBiotech

　　MetroBiotech寫給美國FDA這封信不到一年時(shí)間，F(xiàn)DA在近期禁止NMN作為膳食補(bǔ)充劑在美國市場銷售，巧合的是，這家制藥公司目前正在進(jìn)行NMN二期藥物臨床試驗(yàn)。

　　3、FDA對NMN的態(tài)度會(huì)強(qiáng)制執(zhí)行嗎？

　　NMN禁止在美國作為膳食補(bǔ)充劑銷售，F(xiàn)DA是否會(huì)強(qiáng)制執(zhí)行這項(xiàng)“法規(guī)”還不得而知。

　　目前，美國還沒有任何含NMN補(bǔ)充劑下架的跡象，尚不清楚FDA最終是否會(huì)選擇執(zhí)行其裁決。NMN補(bǔ)充劑制造商、行業(yè)協(xié)會(huì)CRN可能會(huì)繼續(xù)向FDA施壓，要求其行使執(zhí)法自由裁量權(quán)。

　　領(lǐng)航生物也表示，由于NMN在美國有數(shù)年食用歷史以及大量消費(fèi)者的需求，也有機(jī)會(huì)像NAC一樣被FDA判定為執(zhí)法自由裁量權(quán)，作為膳食補(bǔ)充劑在美國繼續(xù)合法銷售。

　　國內(nèi)企業(yè)如何看待此次“NMN事件“

　　1、音芙生物表示，美國FDA對NMN的態(tài)度不是說這個(gè)產(chǎn)品不安全或者無效果，相反，NMN用來進(jìn)行藥物人體臨床研究也間接說明產(chǎn)品的安全性保障和效果。

　　截止目前，美國FDA并沒有公開發(fā)文將NMN排除在膳食補(bǔ)充劑之外，還在征詢業(yè)界更多的意見、收集更多信息，音芙生物以及合作客戶、NPA、CRN、同行伙伴等多方力量都在與FDA進(jìn)行積極的溝通。

　　此外，公司NMN業(yè)務(wù)正常運(yùn)轉(zhuǎn)，美國亞馬遜上NMN產(chǎn)品也仍然在銷售中。其對客戶承諾，即使最終美國市場受法規(guī)影響無法銷售，也可將沒開封NMN原料退還給音芙。該公司強(qiáng)調(diào)：美國只是音芙全球銷售網(wǎng)絡(luò)的一小部分，其它市場還有很大的增量空間。

　　2、引航生物表示，如果NMN不能成為膳食補(bǔ)充劑，但還可以作為食品成分，添加到普通食品當(dāng)中，對NMN行業(yè)整個(gè)影響不是很大。這個(gè)事件也反映出，美國部分企業(yè)想將NMN作為一種專利藥，起到市場壟斷的作用。

　　NMN真正的消費(fèi)大國還是中國，哪怕在美國被歸類成藥物，不能做膳食補(bǔ)充劑。它還是可以作為其他產(chǎn)品類型在美國生產(chǎn)，以跨境方式在其他國家進(jìn)行銷售，只是不能在美國。

　　3、另一家NMN原料商也表示，美國FDA本次通知只針對在美國境內(nèi)生產(chǎn)和上市銷售的NMN膳食補(bǔ)充劑產(chǎn)品，并不影響NMN在全球范圍其它國家的生產(chǎn)和銷售，全球其他市場都處于正常銷售狀態(tài)。

　　FDA此次的舉動(dòng)也表明業(yè)界對NMN的重視更高，安全性也得到認(rèn)可。

　　未來，NMN企業(yè)的路怎么走？

　　1、加強(qiáng)科學(xué)研究、法規(guī)推動(dòng)

　　作為NMN主要供應(yīng)商之一，音芙生物表示，會(huì)在科研、法規(guī)、市場應(yīng)用方面持續(xù)投入精力。

　　科學(xué)研究方面，在過去以及未來公司都會(huì)堅(jiān)定不移的對抗衰領(lǐng)域進(jìn)行投入研究，目前已經(jīng)分別通過動(dòng)物和人體安全性試驗(yàn)，相關(guān)研究也發(fā)表于SCI期刊。2022年，有三篇NMN的應(yīng)用研究發(fā)表于SCI期刊。

　　功效應(yīng)用研究方面，一系列人體臨床研究正在進(jìn)展中，會(huì)在接下來的1-2年陸續(xù)公布相關(guān)結(jié)果。此外，另外一個(gè)據(jù)觀察功效更好的NAD+前體物質(zhì)的研究也正在開展中。

　　法規(guī)方面，音芙已經(jīng)拿到了美國NDI的號(hào)碼，除此之外，在全球各主要國家也會(huì)積極推動(dòng)法規(guī)的落地。

　　2、安全性前提下，生產(chǎn)高純度NMN

　　引航生物是一家以科技創(chuàng)新為發(fā)展驅(qū)動(dòng)的企業(yè)，關(guān)鍵技術(shù)是合成生物學(xué)，利用合成生物學(xué)研發(fā)原料藥，新食品原料，飼料添加劑、植保類原料等。

　　目前，公司采用全酶法生產(chǎn)NNM，純度可達(dá)99.5%以上，能夠根據(jù)客戶需求提高系統(tǒng)性的解決方案，從2021年開始進(jìn)行生產(chǎn)銷售。雖然，NMN在國內(nèi)法規(guī)還沒有被允許，但引航生物會(huì)一直按照要求保證它的安全性。

　　膳食補(bǔ)充劑目前是NMN主要應(yīng)用方向，除此，化妝品、寵物食品、食品也是值得關(guān)注的下游應(yīng)用方向。國內(nèi)市場，NMN已經(jīng)通過化妝品新原料的備案，可用于面膜、乳液等各種品類中，不過需要解決NMN的穩(wěn)定性、溶解性、和生物利用度等問題。

　　新食品原料申報(bào)要完成成分分析、衛(wèi)生學(xué)、毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)性評(píng)估意見等報(bào)告，歷經(jīng)企業(yè)答辯、專家評(píng)審、補(bǔ)正資料甚至現(xiàn)場核查以及公開征求意見等程序，申報(bào)材料要求和審核程序非常嚴(yán)格和復(fù)雜，成功與否與申報(bào)資料標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范的準(zhǔn)備密切相關(guān)，應(yīng)在申報(bào)之前進(jìn)行預(yù)評(píng)估，以避免出現(xiàn)多次延期審查以及不予行政許可的情況。在國家衛(wèi)健委公布的新食品原料及實(shí)質(zhì)等同名單中，北京中健天行醫(yī)藥有多款產(chǎn)品獲批，有豐富的成功申報(bào)經(jīng)驗(yàn)，會(huì)對申報(bào)的新食品原料進(jìn)行全面評(píng)估及分析，提供經(jīng)濟(jì)、可行、保障的申報(bào)方案，歡迎申報(bào)企業(yè)來電與我們交流！